При приеме темозоломида рвота

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)

В приведенной ниже таблице указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь

между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%,<10%), нечасто (>0.1%, <1%).

Частота

реакции Характер реакции

комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) адъювантная фаза лечения

Механизмы сопротивляемости инфекциям

часто кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция кандидоз полости рта, другая инфекция

нечасто Со сторс herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобные симптомы

ты системы кроветворения и лимфатической системы

часто лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

нечасто анемия, фебрильная нейтропения лимфопения, петехии

Со стороны сердечно-сосудистой системы

часто отеки, т.ч. отеки ног, кровоизлияния отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен

нечасто ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, мозговое кровоизлияние отеки, т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии

Со стороны дыхательной системы

часто кашель, одышка кашель, одышка

нечасто пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, бронхит

Со стороны эндокринной системы

нечасто кушингоид — кушингоид

Со стороны нервной системы

очень

часто головная боль головная боль, судороги

часто беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, атаксия, спутанность и снижение сознания, афазия, дисфазия, судороги, ухудшение памяти, переферическая нейропатия, парестезии, ажитация, сонливость, расстройство речи, тремор беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, атаксия, спутанность сознания, афазия, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), переферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор

нечасто апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств

Со стороны колеи и подкожной клетчатки, молочных желез

очень

часто алопеция, сыпь алопеция, сыпь

часто дерматит, сухость кожи, эритема, кожный зуд, отек лица сухость кожи, кожный зуд

нечасто фотосенсибилизация, нарушение пигментации, эксфолиация эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение, боль в молочной железе, отек лица

Со стороны костно-мышечной системы

часто артралгия, мышечная слабость артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечные боли

нечасто боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия, миопатия боль в спине, миопатия

Со стороны органа зрения

часто нечеткость зрения нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения

нечасто боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы

часто ухудшение слуха ухудшение слуха, звон в ушах

боль в ухе, гиперакузия, средний отит, нечасто: звон в ушах глухота, боль в ухе, головокружение

Со стороны пищеварительной системы

очень

часто анорексия, запор, тошнота, рвота анорексия, запор, тошнота, рвота

часто повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, уменьшение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса повышение активности аланинаминотрансферазы, уменьшение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса

нечасто гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма- глютамилтранспептидазы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени гипергликемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов

Со стороны мочеполовой системы

часто частое мочеиспускание, недержание мочи недержание мочи

нечасто импотенция дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит

Со стороны организма в целом

очень

часто повышенная утомляемость повышенная утомляемость

часто лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция

нечасто «приливы», астения, ухудшение состояния, озноб астения, ухудшение состояния, озноб

Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8 % случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темозоломид-Рус , распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), нечасто (>0,1%, <1%), редко (>0,01%, <0,1%) и очень редко (<0,01 %).

Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто — панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19 % и 17 % соответственно — при глиоме и у 20 % и 22 % соответственно — при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена препарата Темозоломид-Рус при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3 % и 1,3 % — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, запор; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4 %.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; часто — сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Дерматологические реакции: часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию. Прочие: часто — повышенная утомляемость; часто — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко — оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие.

Темозоломид — средство с противоопухолевой активностью при заболеваниях нервной системы.

Фармакологические свойства

Темозоломид — это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный монометил триазеноимидазол карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении В 6 и дополнительным алкилированием в положении N 7 . Очевидно, цитотоксические поражения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам — 3-метил (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующих видом. Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении В 6 и N 7 гуанина. Относительно показателя площади под кривой (AUC) темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivoпоказатель T 1/2 МТИК был подобен показателя темозоломида — 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальной концентрации через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После приема 14 С-меченого темозоломида среднее вывода 14 С с калом в течение 7 дней после приема составил 0,8%, что свидетельствует о полном всасывания.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые в значительной степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Вывод. Период полувыведения (t 1/2 ) темозоломида из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения 14 С — почки. После приема примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное выводится в виде темозоломидовои кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови растут в зависимости от дозы. Клиренс в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависящие от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном Фармакокинетические исследования плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза (МТД) для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг / м 2 за цикл лечения.

Показания к применению

Показан Темозоломид для терапии взрослых пациентов с мультиформной глиобластомой (в сочетании с радиотерапией или в качестве монотерапии), а также взрослых и детей старше трех лет со злокачественной глиомой, анапластической астроцитомой (при рецидивах, прогрессировании болезни после проведения стандартного лечения).

Способ применения

Терапию должен проводить исключительно врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга. Одновременно можно проводить антиэметическими терапию.

Темозоломид, капсулы следует принимать натощак.

Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу препарата в тот же день.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

Темозоломид назначается в комбинации с фокальной радиотерапией (фаза комбинированной терапии), после чего проводится 6 курсов терапии с применением темозоломида (фаза монотерапии).

Фаза комбинированной терапии

Темозоломид назначается перорально, в дозе 75 мг / м 2 , для ежедневного применения в течение 42 дней проведения фокальной радиотерапии (общей дозой 60 Гр, распределенных на 30 сеансов).

Снижение дозы не рекомендуется, целесообразность временного прекращения приема или отмены терапии с применением темозоломида должна оцениваться еженедельно, с учетом гематологических и негематологических критериев токсического воздействия. Применение темозоломида можно удлинить с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при соблюдении всех нижеперечисленных условий:

• абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1,5 · 10 9 / л;
• количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 9 / л;
• критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность £ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

В период проведения терапии следует еженедельно выполнять развернутый общий анализ крови. Применение темозоломида в период комбинированной терапии временно прекращают или полностью отменяют, учитывая наличие признаков токсического воздействия на гематологические и другие показатели.

Через 4 недели после завершения фазы лечения темозоломид + радиотерапия, Темозоломид назначается в виде 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза применения при проведении цикла 1 (присадка цикл) составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. В начале цикла 2 доза увеличивается до 200 мг / м 2 в сутки при условии, что КОТ негематологическая токсичность в период проведения цикла 1 составляла £ 2 степени (исключая алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 · 10 9 / л, а тромбоцитов ≥ 100 x 10 9 / л. Если при проведении цикла 2 дозу была повышена, повышение дозы не проводится и при проведении последующих циклов. При повышении дозы применения препарата осуществляется дозой 200 мг / м 2 , в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случаев появления признаков токсического воздействия.

В период лечения развернутый общий анализ крови проводится на 22-й день (21-й день после приема первой дозы). Дозу снижают или дальнейшее применение отменяют с учетом показателей.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей старше 3 лет.

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводилась химиотерапия, темозоломид назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг / м 2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней при условии отсутствия гематологической токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Фармакокинетические свойства темозоломида у пациентов без нарушения функции печени и у больных с печеночной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести не отличались.

Данные по применению темозоломида у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или почек отсутствуют. Исходя из фармакокинетических свойств темолозомиду, необходимость в снижении дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью любой степени тяжести маловероятно. Однако применение темозоломида в этой группе пациентов требует осторожности.

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, установлено, что возраст не влияет на клиренс темозоломида. Однако у пожилых пациентов (> 70 лет) наблюдается повышение риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Дети

Темозоломид назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата этой группе детей очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям до 3 лет не установлены. Данных нет.

Противопоказания

Применение Темозоломид запрещено при гиперчувствительности к этому лекарству, при наличии признаков выраженной миелосупрессии (угнетении костномозгового кроветворения).

Не применяется детям младше трех лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нельзя применять лекарство у беременных. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции при терапии этим средством.

Во время лечения Темозоломид кормление грудью требуется прекратить.

Взаимодействие с другими лекарствами

Исследование взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Совместное применение темозоломида с ранитидином не приводил к изменению степени абсорбции темозоломида или изменения экспозиции его активного метаболита — МТИК.

Применение темозоломида во время еды приводило к снижению C max на 33% и снижение AUC на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя C max является клинически значимым, не следует принимать темозоломид во время еды.

Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н 2 рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились.

Поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Побочные эффекты

У пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получающих лечение темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или в качестве монотерапии после лучевой терапии, или у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой, которые получают темозоломид качестве монотерапии, частыми побочными реакциями были: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и усталость.

Очень часто сообщалось о судороги у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших монотерапию, и о высыпания у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших темозоломид в сочетании с лучевой терапией, а также в качестве монотерапии, и часто при рецидивирующей глиомы.

Впервые обнаружена мультиформная глиобластома

Темозоломид + радиотерапия (Сопроводительная терапия)

Инфекции и инвазии: часто — инфекция, herpes simplex, кандидоз ротовой полости, фарингит, инфицирование ран, кандидоз ротовой полости;

нечасто — герпетический менингоэнцефалит (в том числе с летальным исходом), Herpes simplex, herpes zoster,гриппоподобные симптомы.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто — анемия, фебрильная нейтропения, лимфопения, петехии.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — кушингоид.

Со стороны метаболизма и обмена веществ: очень часто — анорексия; часто — гипергликемия, уменьшение массы тела, нечасто — гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны психики: часто — беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия; нечасто — ажитация, апатия, расстройства поведения, депрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, судороги; часто — головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации внимания, спутанность сознания, снижение уровня сознания, судороги, нарушение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, нарушение речи, тремор; нечасто — атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства, периферическая нейропатия, эпилептический статус.

Со стороны органов зрения: часто — затуманивание зрения, диплопия, дефекты полей зрения; нечасто — боль в глазных яблоках, гемианопсия, расстройства зрения, снижение остроты зрения, дефекты полей зрения.

Со стороны органов слуха: часто — ухудшение слуха, шум в ушах; нечасто — боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит, потеря слуха, боль в ушах, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — отеки, отеки ног, геморрагии, тромбоз глубоких вен; нечасто — сердцебиение, артериальная гипертензия, церебральные геморрагии; отеки, периферические отеки, эмболия легочной артерии.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, одышка; нечасто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, бронхит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор, тошнота, рвота; часто — боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту; нечасто — вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморрой.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, сыпь, часто — дерматит, сухость кожи, эритема, зуд; нечасто — фотосенсибилизация, нарушения пигментации, шелушение кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечная слабость, мышечно-скелетные боли, миалгия, нечасто — боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — императивные позывы, недержание мочи; нечасто — дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — импотенция, аменорея, боль в молочных железах, меноррагия, вагинальная геморрагия, вагинит.

Передозировка

Препарат имеет дозозависимую гематологическую токсичность (чем выше доза данного противоопухолевого средства, тем больше выражены нарушения со стороны крови).

При передозировке наблюдается панцитопения (уменьшение количества всех клеток крови), пирексия (жар), мультиорганная недостаточность; при значительной передозировке высока вероятность летального исхода.

В случае передозировки данным фармпрепаратом следует провести гематологическое исследование; показано проведение поддерживающей терапии.

Условия хранения

Хранить в оригинальном плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года.

Форма выпуска

Выпускается в капсулах 20, 100, 140, 180 или 250 миллиграмм.

Состав

Действующее вещество: темозоломид; 1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

Вспомогательные вещества: лактоза, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, кислота винная, кислота стеариновая.

Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Дополнительно

Капсулы следует открывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании Темозоломида на кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть их водой с мылом.

Пациентам следует держать капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в шкафу с замком. Случайный прием может быть летальным для ребенка.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с локальными требованиями.

Основные параметры